研發專案

MCS-8

攝護腺癌又稱前列腺癌,是男性獨有的癌症,在台灣其發生率與死亡率有逐年上升的趨勢,這種現象在經濟高度開發社會尤其明顯,可能和廣泛的攝護腺癌篩檢及年齡結構老化有關。在台灣,攝護腺癌的發生率雖不像美國那麼高,卻也是年年不斷地增加;102年已躍居男性前十大好發癌症的第五名,每年新診斷出攝護腺癌的人數已高達4,800人,每年因攝護腺癌死亡的人數已高達1,200人,躍居台灣男性十大癌症死亡率的第七位。
攝護腺癌的發生率隨著年齡增加而增加。據美國攝護腺癌基金會指出,在美國每6名男性便有1人,終其一生將患攝護腺癌; 在台灣,則是每25名男性便有1人,會得攝護腺癌。

攝護腺癌的預防:50歲以上的男性及45歲以上的高危險群者(有家族攝護腺癌病史)、PSA (攝護腺特異抗原) 超過4 ng/ml者,應定期做PSA及肛門指診的檢查。

全世界至今尚沒有可以預防攝護腺癌的藥物,目前健永生技「MCS-8預防攝護腺癌」的第2期臨床試驗,已獲得台灣衛福部TFDA核准,並取得研究倫理委員會通過,從201411月起,正式在國內14家醫學中心進行大規模臨床試驗。

列腺與前列腺癌
作者:台大醫院泌尿部主任 蒲永孝教授

前列腺又叫做攝護腺,是男性才有的器官。 它位於膀胱的下方,是一個實心的腺體,這個腺體中有尿道和射精管穿過,其內有許多蜂巢狀的小腺體單位,最後匯流至前列腺部的尿道。 前列腺的英文名字是“prostate”或叫“prostate gland”。
前列腺位於膀胱的下方,圍繞著前列腺部尿道,上接膀胱頸,下接膜狀尿道,或稱泌尿生殖橫隔,自此之後尿道就穿出骨盆腔,經會陰部至陰莖再達體外。 其中有2條射精管穿過前列腺後方,並集中在前列腺尿道中央進入尿道。 前列腺的大小與形狀有如一個栗子或核桃,大小約為433公分,總重量則約二十公克。 它的前面是恥骨聯合,後面緊靠著直腸。 貯精囊和前列腺關係很密切,位於膀胱底部後側,托附在前列腺的後上方。 前列腺因為是一種腺體,會分泌腺液,所分泌出的前列腺液,會沿著數十條腺體的分泌小管,分泌至前列腺部尿道。 男性的輸精管從陰囊的睪丸及副睪丸連出來,走了一段很長的路,在與貯精囊的排泄管融合後,形成兩條射精管,左右各一,從前列腺的後上方進入前列腺內,並開口於前列腺部尿道的一個突起物,叫做”精阜”的兩側。 男性射精時,精液會被快速強力收縮的輸精管,送至射精管內,經由精阜兩旁的開口,再射至前列腺尿道內,最後被擠壓至體外。

灣的前列腺癌

根據行政院衛生署統計,民國82年台灣地區前列腺癌之年發生率為每十萬人5.52人,為男性第八位癌症,平均發病年齡為70歲。 日本人雖然其“蟄伏型癌症”的比例和歐美差不多,臨床上前列腺癌之發生率僅有美國人的約二十分之一,台灣的數字也差不多。 但在夏威夷的日裔男性比之在日本土生土長的男性,其前列腺癌之發生率卻高了10倍。 顯示後天環境的因素仍扮演著重要的角色。

能的致癌原因

某些客觀或環境的因素,例如:飲食攝取的成份,內分泌因素,環境致癌物等都曾被探討過。 其中最為吾人知的是,東西方飲食成份的差異,可能是造成東西方臨床前列腺癌發生率天壤之別的主要因素。 其中的飲食差異,主要是指飽和脂肪酸的攝取量,西方社會遠高於東方社會。 西方飲食中脂肪的含量高達30-40%,但東方傳統的飲食中,脂肪僅佔不到20%。 此外維生素D缺乏,與較高的發生率也有關聯,例如:研究指出美國北方的日曬量較南方為低,而正好北方的前列腺癌發生率較南方為高,而日曬量愈少,維生素D愈缺乏。 多吃米食及豆腐在日本人的社會可能和發生率較低有關係。 也有報告指出:重金屬的污染以及不平衡的代謝和前列腺癌之發生也有關,例如:鎘之汙染及缺鋅和前列腺癌之發生有關。 此外某些職業如:橡膠和紡織工人,印刷工,油繪工,修船工,搬運工,農夫等職業暴露,都可能和前列腺癌之發生有關聯。

期前列腺癌

前列腺癌之腫瘤分期對治療之決定影響很大。 T1期前列腺癌是指臨床上未曾懷疑,肛診摸不到,但偶而因前列腺肥大之手術,例如:經尿道前列腺切除術而獲知惡性的病理報告。 其中T1a是指分化不太壞,癌細胞之比例少於5%或顯微鏡下少於3個小區域有癌細胞之病例。 T1b期則是指不符合T1a的其他T1期癌瘤。 若因前列腺特異抗原升高,或經直腸超音波掃瞄發現不正常而切片為陽性者,特別歸類為T1c期。 T1c期者不一定是早期的前列腺癌,因為有超過1/3T1c期癌,實際上是較晚期的前列腺癌,可能已有前列腺的被膜,貯精囊,甚至淋巴結或骨骼之侵犯。 T2期即B期前列腺癌仍是侷限性癌,是指腫瘤並未穿破前列腺被膜。

期和晚期前列腺癌

中期前列腺癌也就是T3T4期前列腺癌,是指癌細胞已侵犯至前列腺被膜以外,是屬於局部侵犯性的前列腺癌,也就是侵犯至貯精囊或前列腺外之組織(T3),或已侵犯至尿道括約肌,膀胱頸,提肛肌或骨盆腔壁(T4)。 癌細胞若侵犯至貯精囊則預後通常不好,一半的病人在五年內會發生遠處其他器官的轉移。 直腸的直接侵犯很少在前列腺癌發生,很可能是因為直腸與前列腺貯精囊之間,有著一層很強韌的筋膜,阻擋了癌細胞之侵犯。
晚期前列腺癌則是已經有轉移的前列腺癌,例如骨盆腔淋巴結轉移,或骨骼、肺臟、肝臟,及所有其他遠處器官的轉移。

列腺癌的症狀

前列腺癌在初期很少有症狀,到了較晚期,可能會有膀胱出口阻塞、急性尿滯留、血尿及尿失禁,甚至是轉移病灶的症狀,如骨頭疼痛等,小便方面的症狀和良性前列腺肥大的症狀幾乎不能分別,其實前列腺癌和良性前列腺肥大症,可在同一個前列腺內看到,因此小便困難的原因究竟是惡性或良性的組織,造成的尿道壓迫或刺激,是很難區分的。 若有骨骼轉移時會引起骨骼疼痛、病理性骨折,或骨髓受壓迫而造成神經方面的症狀,例如:下肢無力或癱瘓,大小便失去控制能力等。

列腺癌的徵候

徵候是個醫學用語,指的是病人自己無法察覺的一些身體變化,是由醫師詳細的身體檢查後找到的不正常。 前列腺癌可能只有唯一的徵候,就是肛診的異常。 因此肛診發現任何的不規則或硬塊都要作切片檢查。 其他較少見的徵候,包括血尿,阻塞性尿路病變,脊髓壓迫造成的神經性病變及病理性骨折。 這些徵候大多數是發生在已有轉移的前列腺癌病人身上。
愈來愈多的前列腺癌是由於前列腺特異抗原升高,或是肛診發現硬塊,而進一步發現,因此由其他科的醫師,如家庭醫學科或內科醫師,經由前列腺特異抗原檢查發現的病例愈來愈多。 另外因前列腺肥大而手術,從其組織病理中發前列腺癌者約佔手術者的1/10,也是病人被發現的一個途徑,但這些病人大多是早期的前列腺癌。

期前列腺癌的治療

目前對早期前列腺癌或稱局部前列腺癌(disteaseT1T2)的治療有許多選擇,因此也有許多爭議。 一般來說可採取
(1)前列腺根除術(radical prostatectomy(redical prostatectom)
(2)放射線治療(radiation therapy)俗稱電療
(3)僅做追蹤觀察。

接受任一項治療的10年存活率約在70%至90%之間,而治療所併發的致死率(mortality)低於1%。 數項針對接受手術或放射線治療的病人,所進行的長期追蹤,可以提供吾人選擇治療的參考。 但是目前為止只有一篇以隨機分組的臨床試驗在1982年提出,它比較了前列腺根除術與放射線治療的結果,Paulson認為接受手術治療的5年無疾病存活期為86%,而接受放射線治療者只有60%,因此認為前者較佳。 “無疾病存活期”是一種醫學用語,意思是指在這段期間內病人沒有疾病的再發,如果一個人的無疾病存活期為2年,而總存活期為3年,表示他2年之後疾病再發,再發之後又活了1年,共3年以後才死亡5-year disease-free surivival86)較接受R/T(5-year disease-free)。 上篇報告中所採用的方法及病人數過少,而受到學界的批評,尚未被一致採信。 所以吾人仍需一個公正的,大規模的第三相臨床試驗,才能獲得可靠之結論。

列腺根除術

此種手術方式也就是開刀把整個前列腺及貯精囊摘除,同時也做骨盆腔淋巴結的清除術。 國內作的較多的方式,是經由恥骨後的路徑來完成。 採取經恥骨後的方式,可經同一個傷口,同時移去前列腺及骨盆腔淋巴腺,但此方式在處理背靜脈叢時較易發生大量的失血。 另有一種採取會陰切開的方式,則需要另外一個傷口進行骨盆腔淋巴腺摘除術,但此方式的失血量較少,對肥胖的病人也較易進行。 不論使用何種方式,併發症發生率皆隨著泌尿外科醫師經驗的增加而降低。 病人接受手術治療的結果列 在附表5T1期在第5年時的平均無疾病存活率為92%,而T2期在第5年、第10年及第15年分別為86%,68%及62%。

術可能引起尿失禁

至於術後的長期併發症為尿失禁及性功能喪失。 前列腺根除術後發生永久性尿失禁的比率,約在0.511%之間。 近年來認為年齡是造成尿失禁的重要因素。 70歲以上病人發生的機率是70歲以下病人的兩倍。 最常見的是平常不用力時,尿液不會滴漏,但用力時會漏尿,也就是所謂的應力性尿失禁,例如:起立時,咳嗽時或提重物時,但有3-5%的病人為完全尿失禁,也就是站著不用力時,也會不斷地滴尿出來。 完全尿失禁需要戴尿套,人工括約肌的植入或其他的治療。 術後發生尿失禁的原因並不很清楚,一般認為是多重因素造成的,較重要的因素有:膀胱逼尿肌及尿道不穩定,逼尿肌與括約肌不協調,缺乏有效的括約肌收縮能力,以及手術中膀胱頸和膀胱尿道吻合處修補不良等。 有些研究已經證明,外括約肌由陰部神經的前分枝所支配,而這些分枝在病人接受前列腺根除術時受到傷害的危險性極大。 手術中適當的膀胱頸修補整形,及前列腺遠端的小心剝離,以防止括約肌傷害的技術非常重要,醫師技術的純熟,可使術後尿失禁的比例顯著下降。

術對性功能的影響

隨著解剖學的進展及新發展出來的〝神經保留〞(nerve sparing)開刀技術被大量使用,目前接受前列腺根除術後,導致的性功能喪失或無法勃起比例已大幅降低。 支配勃起功能的陰莖海綿體神經,走在前列腺兩側的外後方邊緣,距離前列腺被膜在0.50.7公分以內。 因此手術時很容易傷及神經。 90%的年輕人,及低於50%的老人在神經保留之前列腺根除術後,仍可維持或恢復性功能。 因為這些神經與前列腺被膜非常接近,如過硬要保留性功能,而作神經保留術的手術,可能會遺留癌細胞而未拿乾淨,如此為了保留性功能,而死于前列腺癌,賠上一條命就很不值得了。 所以對於選擇病人進行神經保留之前列腺根除術,應格外謹慎。 對於術後性功能喪失的病人,如果要進行性行為時仍有一些方法可用,例如:術後使用前列腺素E1注射及陰莖真空吸引器,或口服威而鋼等,都可以提供不錯的性功能。

射線治療

放射線治療就是一般稱的電療。 許多研究指出,在長達1020年的追蹤後,接受放射線治療與接受手術的結果似乎差不多,但從無疾病存活率來看,目前的一些非隨機性研究顯示接受手術治療的病人似乎有較少的復發率。 其原因一般認為是病人身體狀況較差的,年齡較老的,有重大疾病的或不合適開刀的,才會建議作放射線治療。 而病人通常不了解該選擇何種才是最合適的治療,此時就只有靠醫師的分析判斷了。 因為病人大多先找上泌尿科醫師,所以泌尿科醫師的意見幾乎就決定了一切,在英國等公醫制度的國家,多作手術,並不會增加太多醫師的收入,因此大多數病人是接受放射線治療。 在美國因為泌尿科醫師的收入和手術量成正比,因此大多數病人是接受了手術。 目前手術派和放射治療派的人仍各執己見,並不服輸。 因此要將各個期別的病人,比較其接受放射線治療或前列腺根除術後的結果,需要進行一個大型而前瞻性的臨床試驗,才能斷定兩者的優劣。 放射線治療在最近幾年,已有許多技術及觀念上的改進。 基本上,現代的技術乃是使用電腦斷層掃描,及一些模擬裝置(simulator)對前列腺作精確定位。 病人的下腹部,下背部或屁股側面會劃上方形或長方形等的照野範圍,通常每天照射劑量為200300雷得(rads),總劑量可達6,5007,000 雷得,而骨盆腔淋巴腺約照射4,5005,000 雷得。整個治療約需57週。 綜和數個關於放射線治療結果的報告,可發現 T1期的病人接受放射線治療後的5年及10年無疾病存活率分別為83%及68%,而 T2期的病人則為72%及52%。

射線治療的併發症

放射線治療引起的併發併與總照射劑量,治療範圍大小,劑量如何分布,以及療程分配表(fractionation schedule,也就是一天照多少,多久照一次)有關,產生的併發症包括:腸道併發症,泌尿道併發症,性功能喪失,以及下肢水腫等。 腸道併發症發生的機率在5%至21%,可能包括直腸出血,裏急後重(一直想上大號的感覺),黏膜分泌物,腹瀉,大便失禁,腸阻塞,以及直腸狹窄等。 泌尿道併發症的發生率,在6%至16%之間,可能包括頻尿,排尿困難,膀胱炎,血尿,以及尿道狹窄等。
大多數病人的併發症都是可忍受的,前幾週不會有甚麼不舒服,併發症大都在第三或第四週以後發生,持續的時間通常不超過6個月,大多都能痊癒。 2%至4%的病人會發生較嚴重的併發症,例如直腸膀胱廔管而需要手術治療。 約1%到2%的病人會有大便失禁的問題。
體外放射治療的另兩種併發症為下肢水腫及性功能喪失。 短暫性的下肢及陰囊水腫的發生率可達14%,但有1%到2%的病人會持續存在。 性功能喪失的發生率在22%至84%之間,導致的原因可能是血管,內分泌,神經方面異常以及心理障礙的綜合結果,也包括神經及血管因為放射線治療而引起損傷及纖維化。 但是一般而言,相對於手術治療,放射線治療的併發症是較輕微的,因此大多數體能狀況較差的病人,會建議他作放射治療。

期癌是有局部侵犯的前列腺癌

一般建議是接受放射線治療,而不建議手術。 因為這些患者往往有較高機率的淋巴腺轉移,腫瘤無法靠手術完全清除,以及較高的機率在術後會惡化為全身復發性癌。
雖然一般建議作接受放射線治療,但是仍有進行手術者。 T3期病人接受前列腺根除術後,5年及10年的無疾病存活率平均分別為63%及43 [附表6]。 長期研究顯示,放射線治療後也有頗高的機率會復發成為全身性癌,以至無疾病存活率也不高,在5年及10年時分別為54%及36%。 目前對於T3期癌仍然缺有效的治療,但有許多的研究在進行中,有的結合手術,放射線治療及較新的荷爾蒙療法,有的則使用冷凍療法等。 有骨盆腔淋巴結轉移,或鄰近器官侵犯的病人的病人,若僅單獨採用放射線治療,手術或睪丸切除術,預後皆不佳。 近來結合放射線及睪丸切除術,或結合手術及睪丸切除術,初期的結果似乎不錯,但仍然比較早期的腫瘤的預後要差。

期前列腺的治療

轉移性前列腺癌無法手術切除乾淨,也無法定點作放射線治療,因此必需以全身性的治療,才能對付全身瀰漫性的癌細胞。 一般來說,轉移性前列腺癌是以荷爾蒙療法為主要治療,其原理很簡單,因為前列腺癌細胞要靠雄性素(androgen),也就是男性荷爾蒙,才能生長或分裂繁殖,如果去除或壓抑了體內的雄性素,則前列腺癌細胞就會萎縮而死亡,所以前列腺癌的荷爾蒙療法,就是雄性素壓抑療法。

爾蒙抗性的癌細胞

雖然大部分的前列腺癌為荷爾蒙敏感性腫瘤(hormone sensitive tumor),要靠雄性素才能生存,但是同一個人的腫瘤中,除了有荷爾蒙敏感的細胞外,也有荷爾蒙不敏感(hormone-insensitive),或稱荷爾蒙抗性(hormone resistant)的細胞,也就是不靠雄性素生存的細胞,這種細胞不怕荷爾蒙治療。 腫瘤中荷爾蒙敏感性細胞的比率,決定了病人對於雄性素壓抑療法的最初反應。 在19601970年代,美國退伍軍人協會的一些合作性研究,立下了荷爾蒙療法治療前列腺癌的基礎。 在雄性素壓抑療法之後,80-90%病人的疾病成穩定狀態,腫瘤會暫時縮小,甚至到完全不見,身體狀況也會好轉,體力恢復,食慾增加,體重回升。但是10-20%的病人則繼續惡化,對荷爾蒙治療無效,終至死亡。

景不常

雖然有高達八、九成的病人剛開始治療效果奇佳,又幾乎沒有副作用,但是長期治療的結果,經過平均一年半到兩年的好時光,仍然逃不了腫瘤再度坐大,情況開始惡化,食慾變差,體重減輕,愈來愈虛弱,最後步入死亡。 腫瘤再度坐大的原因,也許是荷爾蒙抗性的細胞在治療當中被誘發出現,或是原本就存在的荷爾蒙抗性細胞的逐漸增生,在這些細胞取代了荷爾蒙敏感性細胞,構成腫瘤的絕大部份之後,荷爾蒙治療就不再有效。 從荷爾蒙治療不再有效到病人的死亡,平均為一年,所以轉移性前列腺癌的病人,其平均存活期大約是2年半至3年,80%的病人雖然接受了荷爾蒙治療,仍會在5年內死亡。

二十年來在腫瘤生物學,內分泌學及製藥界各方面的進步,促使了前列腺癌治療的快速發展,這些包括:對於病程發展的了解,放射線治療、手術及荷爾蒙治療等的進步。 同時對於併發症的預防和治療也有相當大的改進。 前列腺癌就算已經轉移,也不足為懼,只要還在荷爾蒙治療的敏感期,就可獲得很好的生活品質與頗長的存活期。 因此我們最需要努力的是,如何治療荷爾蒙抗性的前列腺癌。 希望不久的將來,我們能在這方面有所突破。