健康資訊
男性不孕的分子生物遺傳學檢測
成大醫學院附設醫院泌尿部 林永明教授
前言
隨著卵子細胞質內精蟲注射(Intracytoplasmic sperm injection, ICSI)技術的發
展，許多男性不孕症的患者都有機會藉著這個技術，以極少量的精蟲達到讓配偶
受孕的目標。但是對於大部分造精障礙患者而言，他們所真正面臨到的問題是:
大多數的非阻塞性無精蟲症患者，即使藉助 ICSI 技術，都未能如願的使配偶受
孕; 一旦懷孕成功，他們的子代產生先天缺陷的危險性顯著高於自然受孕者。事
實上在這些不孕症的患者中，有 25-30%的患者是屬於原因不明的造精功能障
礙，在治療上非常困難。多年來研究學者相信，這些原因不明的造精功能障礙通
常與染色體異常或基因異常有關。在臨床上，目前最常被認為與男性不孕症相關
的分子遺傳因素包括了：1.染色體異常 2.囊腫纖維症基因(cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator, CFTR)突變及 3.Y 染色體缺損。
染色體異常
整體而言染色體異常佔所有男性不孕症患者約 7%，而寡精蟲症患者及無精
蟲症患者則分別有 5%及 10-15%是導因於染色體異常[1,2]。而另一項研究則顯示
所有接受 ICSI 治療的夫妻中，有 4.3%的男性患者有染色體異常[3]。染色體異常
可粗略分為性染色體異常與體染色體異常。根據統計，無精蟲症患者大多屬於性
染色體異常，其中以 Klinefelter’s syndrome (KS) 47, XXY 最多。而寡精蟲患者則
以體染色體異常為多，包括了染色體的易位(translocation)或翻轉(Inversion)。
KS 在男性不孕症門診中極為常見，在一般男性中發生率約為 1/500(0.2%)，
是最常見之性染色體異常，典型特徵包括了睪丸萎縮、無精蟲症及男性女乳症。
KS 的患者中約 3-10%是屬於鑲嵌型(mosaicism)，即 46XY/47XXY，這類患者半
數以上睪丸會有造精能力，而比較不會有生育上的困擾。而非鑲嵌型
(non-mosaicism)則幾乎是無精蟲症，但是如果這些 non-mosaic KS 患者接受睪丸
取精手術(testicular sperm extraction, TESE)，則約有 21-45%患者會睪丸取精成
功，而且這些所取出的精蟲，絕大部分染色體數目正常，即為 23X 或 23Y [4,5]。
在 2004 年的一篇回顧性文章中分析了 non-mosaic KS 患者，睪丸取精成功後所
生下的 39 位嬰兒，其中僅有一位染色體異常 47, XXY [6]。但是另一篇研究則顯
示，這些 KS 患者受孕後的胚胎，性染色體異常及體染色體異常的比例分別為
13.2%及 15.6%，顯著高於一般自然受孕者[7]。這個結果也突顯出遺傳諮詢及胚
胎著床前基因診斷(pre-implantation genetic diagnosis, PGD)的重要。
體染色體易位約佔不孕症男性比例的 2-3%。其中第 13、14 對染色體的
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Robertsonian 易位最常被報告與精蟲品質不良有關(oligoasthenoteratozoospermia)
[8]。文獻上約有超過 40 種的體染色體易位被報告與男性不孕症有關。患者如果
是平衡性易位，則其一般表現型為正常，主要是通過對減數分裂的影響而導致造
精障礙，同時可能產生染色體異常的配子。
染色體翻轉可分為 per-centric 或 para-centric 兩類型。同樣的，翻轉後若沒有
遺傳物質的缺失，則患者表現型為正常，但是該患者生殖細胞在減數分裂時，同
源染色體配對會發生問題，而產生造精障礙，也可能在不正常的染色體配對過程
中產生染色體不正常的配子。因此不管是體染色體的易位或翻轉都有可能產生染
色體異常的子代或先天性畸形，這也是孕婦習慣性流產的原因之ㄧ。
囊腫纖維症(Cystic fibrosis)基因(CFTR)突變與先天性雙側無輸精管症(CBAVD)
CBAVD 約佔不孕男性的 1-2%，在阻塞性無精蟲症的患者中，有 25%的患者
是屬於 CBAVD [9,10]。CBAVD 被認為是輕症的囊腫纖維症，一般認為 CBAVD
的發生與 CFTR 基因突變有關，而且幾乎所有的囊腫纖維症患者都會有
CBAVD 。在高加索族群中約有 2/3 的 CBAVD 患者被證實有 CFTR 基因的突變
[11,12]。CFTR 位於 7 號染色體上，帶有 27 個 exon，至目前有超過 1000 個 CFTR
基因突變被報告(http://www.genet.sickkids.on.ca)。文獻上至少有 20 篇研究探討
CBAVD 的發生與 CFTR 基因突變之關係。在高加索族群中最常見的突變點包括
了△ F508、R117H、W1282X 等，CFTR 基因 Intron 8 的多肽性在 CBAVD 的分
子病理中也很重要，多肽性序列包括 5 個，7 個或 9 個胸腺嘧啶核甘酸
(Thymidine)，常稱為 5T、7T 和 9T。Intron 8 的 IVS8-5T 被證實在 CBAVD 上扮
演重要的角色[13]。國內因為囊腫纖維症的患者極少，所以這些突變點的好發率
與位置必定與高加索族群不同。根據台北醫學大學吳建志醫師的報告[14]，36 位
台灣 CBAVD 患者的 CFTR 基因突變情形與高加索族群有明顯的差異。台灣
CBAVD 患者並不帶有在高加索族群中常見的突變點，同時在台灣 CBAVD 患者
中 IVS8-5T 是最常發現的突變對偶基因(allele)，佔 81%。研究中更發現了 5 個突
變點包括了 p.V201M、p.N287K、c.-8G>C、p.M469I 及 p.S895N，其中 p.N287K、
p.M469I及p.S895N是首次被發表的新突變點。整體而言，台灣CBAVD患者CFTR
對偶基因的突變率為 36%。
American College of Medical Genetics 曾針對 CBAVD 患者建議檢測以下突變
點：R117H/5T/7T/9T、I506V、I507V 及 F508C [15]，基於族群上的差異及吳醫
師的研究，這個檢測方法的項目可能不適合國內的 CBAVD 患者。儘管如此，檢
測 CBAVD 患者 CFTR 基因突變的重要性，可能隨著 ICSI 的廣泛應用而日趨重
要。根據 EAU guideline，一位 CBAVD 男性，他的配偶若帶有囊腫纖維症的變
異基因(carrier)，則他們的子代罹患囊腫纖維症的機率為 25%或 50%，取決於該
CBAVD 男性的基因型為 heterozygous (25%)或 homozygous (50%)。若配偶並不帶
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有已知突變點的變異基因，則其子代罹患囊腫纖維症的機率為 1/410 [16]。雖然
國內外CBAVD患者之基因變異情形並不同，但是目前仍然無法排除國內CBAVD
患者，經過 ICSI 治療後產出囊腫纖維症的子代。
Y 染色體缺損
Y 染色體缺損目前已被認為是，僅次於 KS (47, XXY)，最常見造成男性不
孕症的分子遺傳因子。自從 1996 年德國 Vogt 教授把 AZF (Azoospermia factor)
分成 3 個區域並命名為 AZFa、AZFb 及 AZFc 之後，許多學者已提出不同於
AZFa、AZFb 及 AZFc 的缺損機轉與模式。目前被報告的缺損模式包括 AFZa、
P5/proximal P1、P5/distal P1、P4/ distal P1、b2/b4 (AZFc) [17-19]。一般而言，男
性不孕症的患者 Y 染色體檢測出缺損的比例大約在 10% 左右，其中以 b2/b4 的
缺損最為常見，這種情形並沒有種族或地域性的差異。
Y 染色體缺損的確會造成睪丸功能不良，但未必就完全製造不出精蟲，在
探討基因型與表現型之間的相關時，發現大概只有 b2/b4 缺損的患者，在進行睪
丸取精時能夠找到精蟲。
在檢測的方法方面，EAA/EMQN 曾提出 6 個 STSS 加上 SRY 當作第一線檢
查，這 6 個 STSS 包括了 sY84、sY86(AZFa)；sY127、sY134 (AZFb)及 sY254、
sY255(AZFc) [20]。根據 EAA/EMQN 報告使用這組 STSS 可以檢測出 90%的 Y
染色體缺損。在成大醫院，我們依據最新的缺損機轉設計了一組具有基因專一性
(gene specific)的引子。一般相信以基因為基礎的篩檢將會比以 STS 為基礎的篩
檢更具意義。因為它能夠真正反應出基因型與表現型之相關性，而所得到的結果
在臨床上對於治療的選擇及遺傳諮詢都極具價值。這組檢測的基因包括了
USP9Y、DBY、SMCY、RBM1 及 DAZ。以這套檢測的方法及 EAA/EMQN 的檢
測方法來診斷成大醫院 475 名男性不孕症患者，兩者的診斷結果幾乎完全一致。
Y 染色體缺損的檢測在臨床上有診斷、預後及預防的功能。例如患者若是屬
於 b2/b4 缺損，則可預測該患者睪丸取精的成功率頗高，但是患者藉由生殖科技
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而受孕成功後，其 Y 染色體缺損的情形將不可避免的遺傳至男性子代，而且其
子代 Y 染色體缺損的情形可能更擴大。同時文獻報告顯示，帶有 Y 染色體缺損
的患者，其睪丸內的造精能力可能會隨著時間的增加而逐漸衰退[21]，因此建議
患者應及早進行睪丸取精手術及預做精蟲冷凍。這些衍生的問題也正突顯出遺傳
諮詢在這些患者的重要性。